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小分子RNA引發肥胖代謝問題

       科學家發現了機體生物事件鏈中的一種關鍵分子,這些事件會導致脂肪肝疾病,2型糖尿病和其他與肥胖有關的代謝異常疾病。通過阻擋這種分子,研究人員就能夠扭轉肥胖小鼠中其引發一些病理發展。這項研究結果刊登在《美國國家科學院院刊》(PNAS)雜志上。 MIR-34A是一種小分子RNA,在肥胖小鼠和患有脂肪肝的患者體內高于正常水平表達,在這項新研究中,研究人員發現了miR-34a會抑制一種蛋白受體——稱為β-Klotho的表達,后者是肝臟必需的代謝信號,而這正阻礙了正常葡萄糖的攝取,糖原和蛋白的合成及其他代謝活動。領導這一研究的是伊利諾伊大學分子和生理學教授Jongsook Kim Kemper,她表示,β-Klotho對來自小腸的信號作出應答,能維持肝功能正常,但是對于肥胖患者來說,miR-34a的水平遠遠高于正常水平,從而導致β-KLOTHO的水平非常低。

      “對下游的影響就是血液中的葡萄糖越多,肝臟中的脂肪也就越多,”她說。

       這種影響十分顯著,研究人員分析了肥胖小鼠肝組織切片,發現上面覆滿了脂肪,而正常小鼠肝臟中只有極少量的脂肪。

       研究人員利用RNA互補鏈(也稱為反義RNA)中和肥胖小鼠中的miR-34a,這種治療方法能改善“新陳代謝,包括降低肝臟脂肪,改善血液中的葡萄糖水平,”Kemper說。這項研究獲得了美國國立衛生研究院和美國糖尿病協會的資助。miRNAs最早是在上世紀90年代初,Lee和Wightman等通過在線蟲中分析發育時間突變體首次發現。但直到2001年后,才出現了集中研究這些調控性RNAs的專門領域,隨后科學家們在線蟲、果蠅和哺乳動物中鑒別出大量內源表達的小RNAs。在此后的10年里,miRNA生物學研究獲得了令人矚目的關注,取得了飛速的發展。

       miRNAs最先被發現的功能之一是其在發育轉化中的幫助作用。來自全球的科學家們通過果蠅,魚類,小鼠中的基因表達分析,發現miRNAs及其靶標常常會出現組織互斥RNA表達,尤其是來自同一祖先的相鄰組織。這說明miRNAs能通過抑制遺漏轉錄(leaky transcripts),加強轉錄的基因表達程序。而對于miRNAs與肥胖,糖尿病等疾病的關聯,科學家已獲得了不少重要的成果,比如近期德國的科學家們就揭示了聯系體重與2型糖尿病的分子機制。研究人員發現肥胖小鼠中miRNA-143水平增高抑制了胰島素誘導的AKT酶激活,使得胰島素無法發揮降血糖效應而導致了血糖水平失衡。

       另外一些公司也利用這種小分子治療糖尿病和肥胖,早在幾年前,一公司就開始對一種針對RIP140,利用小干擾RNA(siRNA)來治療2型糖尿病和肥胖的方法進行動物實驗。這項工作是由來自麻省大學醫學系的Michael P. Czech教授和倫敦皇家學院的Malcolm Parker博士獨立完成。研究人員發現通過刪除或用RNAi干擾方法對RIP140基因進行抑制可以加速動物和脂肪細胞中脂肪的燃燒速度。

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